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    Nature重磅:CRISPR將加快細(xì)胞療法的發(fā)展
    無(wú)需病毒載體,實(shí)現(xiàn)對(duì)人類T細(xì)胞高效、精準(zhǔn)的基因改造,這是科學(xué)家們最新發(fā)表在Nature雜志上的突破成果。而“魔剪”CRISPR又在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。研究人員認(rèn)為,這一成果對(duì)科研、醫(yī)學(xué)和工業(yè)領(lǐng)域具有重大意義,將大大加快下一代細(xì)胞療法的發(fā)展,為癌癥等疾病的治療帶來(lái)新希望。

    病毒引發(fā)感染是通過(guò)注射它們自己的遺傳物質(zhì)。自上世紀(jì)70年代以來(lái),科學(xué)家們就已經(jīng)開(kāi)始運(yùn)用病毒的這一特性:利用病毒載體運(yùn)送DNA到細(xì)胞中,用于研究、基因療法等。

    然而,構(gòu)建病毒載體其實(shí)是一個(gè)非常艱苦、昂貴的過(guò)程,臨床級(jí)載體(clinical-grade vectors)的短缺還導(dǎo)致了基因療法和細(xì)胞療法的生產(chǎn)瓶頸。此外,即使是可用的,病毒載體也遠(yuǎn)不是一種理想的工具,因?yàn)樗鼈儠?huì)將基因隨意插入到細(xì)胞基因組中,這將損害現(xiàn)有的健康基因或使新引入的基因不受確保細(xì)胞正常運(yùn)作的調(diào)節(jié)機(jī)制的控制。這些局限性可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,已經(jīng)引起了人們對(duì)基因療法和細(xì)胞療法(如CAR-T)的擔(dān)憂。

    擺脫“病毒”的新技術(shù)

    7月11日,發(fā)表在Nature雜志上題為“Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting”的研究中,來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一種在不使用病毒插入DNA的前提下就能“重寫”人類T細(xì)胞基因組的強(qiáng)大技術(shù)。

    具體來(lái)說(shuō),該技術(shù)依賴于電穿孔:將一個(gè)電場(chǎng)應(yīng)用于細(xì)胞,使得細(xì)胞膜暫時(shí)具有更大的滲透性。經(jīng)過(guò)一年的探索,UCSF的Alex Marson博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),當(dāng)一定數(shù)量的T細(xì)胞、DNA和CRISPR被混合在一起,然后暴露于適當(dāng)?shù)碾妶?chǎng)后,T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)整合特定的基因序列到基因組中被CRISPR切割的位點(diǎn)。

    為了展示新技術(shù)的多功能性和實(shí)力,Marson博士等利用它修復(fù)了T細(xì)胞中的一種致病基因突變,并且創(chuàng)造出了能夠找到和殺死人類黑色素瘤細(xì)胞的“定制T細(xì)胞”。

    據(jù)論文第一作者Theodore L. Roth介紹,科學(xué)家們嘗試將新基因插入T細(xì)胞已有30年之久。在他們的研究中,經(jīng)過(guò)近一年的反復(fù)試驗(yàn),Roth確定了T細(xì)胞數(shù)量、DNA數(shù)量和CRISPR豐度(CRISPR abundance)的比值,結(jié)合擁有適當(dāng)參數(shù)的電場(chǎng),實(shí)現(xiàn)了對(duì)T細(xì)胞基因組高效、準(zhǔn)確的編輯。

    “實(shí)力”驗(yàn)證

    研究中,Roth首先設(shè)計(jì)CRISPR用綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)標(biāo)記一組不同的T細(xì)胞蛋白,結(jié)果證實(shí),新技術(shù)具有高度的特異性,且脫靶效應(yīng)水平非常低:GFP只在特定的細(xì)胞位置和結(jié)構(gòu)中表達(dá)。

    接著,他們開(kāi)始驗(yàn)證新技術(shù)的治療前景。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中,Roth及其同事使用了由耶魯醫(yī)學(xué)院Kevan Herold提供給Marson博士實(shí)驗(yàn)室的T細(xì)胞。這些細(xì)胞來(lái)自患罕見(jiàn)、嚴(yán)重自身免疫性疾病的三個(gè)兄弟姐妹。基因組測(cè)序顯示,這些兒童的T細(xì)胞攜帶著IL2RA基因的突變。而IL2RA基因編碼的是對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs,可抑制其他免疫細(xì)胞,阻止自身免疫)發(fā)育至關(guān)重要的一種細(xì)胞表面受體。

    利用基于CRISPR的新技術(shù),UCSF的團(tuán)隊(duì)快速修復(fù)了兒童T細(xì)胞中的IL2RA缺陷,以及因突變受損的細(xì)胞信號(hào)。研究人員希望,就像利用CAR-T療法抗癌一樣,類似的技術(shù)能夠有效治療自身免疫性疾病。

    在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中,借助新技術(shù),科學(xué)家們用“被專門設(shè)計(jì)用于識(shí)別人類黑色素瘤細(xì)胞特殊亞型的新受體”完全取代了“正常人類T細(xì)胞中的天然T細(xì)胞受體(T cell receptors,細(xì)胞用于檢測(cè)疾病和感染的傳感器)”。在培養(yǎng)皿中,被改造過(guò)的T細(xì)胞表現(xiàn)出了特異性:不僅能夠有效地找到目標(biāo)黑色素瘤細(xì)胞,同時(shí)還會(huì)忽略其他細(xì)胞。這對(duì)于癌癥精準(zhǔn)治療是非常重要的。

    研究人員強(qiáng)調(diào),在不使用病毒載體的情況下,他們能夠生產(chǎn)出大量經(jīng)CRISPR改造后表達(dá)新T細(xì)胞受體的工程細(xì)胞。而將這些CRISPR工程細(xì)胞(CRISPR-engineered cells)移植給攜帶人類黑色素瘤的小鼠后,它們能夠進(jìn)入腫瘤部位,并顯示出抗癌活性。
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